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我国青霉素是怎样诞生的?
发布人: 网站管理员 发布时间: 2017-07-06 作者: 访问次数: 15

一、疑惑

2016930日,《苏州日报》B02版刊登“中国抗生素事业奠基人张为申”一文(作者:施晓平),称:“当年如果不是张为申及时找到了青霉素主要进口原料(玉米浆和乳糖)的廉价替代方法,我国的青霉素投产不知道要晚多少年,价格下降到普通百姓能承受的地步也不知要到什么时候。凭着张为申当年举足轻重的地位和巨大贡献,他被公认为‘中国抗生素事业奠基人’。”又称:“(张为申)先后完成了用棉籽饼粉代替玉米浆、用玉米粉代替乳糖的研究,由此奠定了具有中国特色的青霉素发酵工业的基础,他也因此闻名于国际学术界。上海第三制药厂1953年投产青霉素时,正是用了他的研究成果和他带回来的新青霉素菌种。”

又,1986年的《药学通报》(第21卷第6期)上也刊载过“中国抗生素事业的奠基人之一——张为申教授”的文章(作者:蔡年生),称:“有了菌种,但国内仍缺乏生产所需要的乳糖和玉米浆等主要原料,张教授从实际出发,开展了原料代用品的研究,成功地用肥田的棉子(籽)饼粉代替玉米浆,用玉米面代替乳糖,不仅解决了原料代用品问题,而且大大降低了成本。随即又亲自带领科研人员深入上海第三制药厂进行中试放大,经过反复研究,提高了发酵单位,为解决我国青霉素的工业生产作出了突出的贡献。”

图片说明:该报道影印件(局部)

合着这两段文字,笔者似乎拿捏出这样一个“结论”:“张为申教授‘及时地找到’并‘成功地完成’了青霉素生产所需的进口原料(玉米浆和乳糖)的替代方法,并将他的成果于1953年应用到了上海第三制药厂的青霉素工业化生产之中。”

那么,实际情况又是怎样的?

二、我国青霉素发轫于中防处和汤、童、马[1]

1910年末,东北肺鼠疫大流行,清政府派中国卫生防疫事业的先驱伍连德带领防疫团队赶赴疫区开展防治工作,前后用了不到4个月的时间,靠着防疫团队高达10%的殉职率,一场数百年罕见的鼠疫被“剿灭”,开创了中国运用现代医学手段对流行病进行防控的历史。但1917年绥远(今河北、内蒙一带)又有了鼠疫,并蔓延至晋、冀两省,致使3万余人死亡。

鉴此,当时的北洋政府开始酝酿,要在内政部下建立一个永久性的防疫机构。19193月,在北京天坛内西南隅神乐署辟地(后扩展至近百亩),成立了中央防疫处(简称“中防处”),内政部卫生司时任司长刘道仁兼处长。这是中国第一个由中央政府设立的国家卫生防疫机构,旨在开展有关血清疫苗的研究和生产,并负责全国范围内的传染病防治工作。

随后的30年间,因时局动荡和日寇侵华等,中防处被迫数次搬迁。1935年,国民政府卫生署令天坛中防处迁往南京,原址改成中防处北平制造所(常称天坛或北平分所)。19371120日,南京国民政府迁都重庆,中防处迁往了长沙。1938年,汤飞凡受命从上海来到长沙准备重振中防处(不日,任处长),可战火日渐逼近。1939年中防处又迁到昆明,一边暂借昆华医院一旧楼内过渡,一边汤飞凡负责在滇池边之西山脚下的高峣村建造新舍,于1941年启用。“研究人员每周在汤飞凡家中举行一次读书会,交流讨论世界微生物学的发展情况。正是在这样的文献讨论会上,拉开了我国青霉素研制的序幕”。

汤飞凡1897.8.201958.9.30,湖南醴陵人。衣原体[2]之父,医学微生物学家。1914年入湘雅医学专门学校,1921年毕业,获湘雅医学院医学博士学位。之后任教于北京协和医院。1926年被政府派往美国哈佛医学院从事细菌学研究。1929年回国,在上海中央大学医学院(即后来的上海第一医学院)等处从事细菌学教学与研究工作。

汤飞凡在《吾国自制青霉素的回顾与前瞻》一文中回忆道:[3]“民国三十年秋,昆明中央防疫处文献会之某次周会内,曾由魏曦技正报告:关于AbrahamChainFlorey诸氏在Lancet(柳叶刀,笔者注)杂志上,所发表对于青霉素或盘尼西林之研究一文,据称青霉素,既无毒质,且具充分杀菌效能,对于战争必有莫大贡献。因此引起吾人深切之注意,同时以青霉素既系霉菌所产之物,则其制造,自属生物学制品范围之内,是以吾人深欲一为试探。”从1941年冬至1944年春,在汤飞凡带领下,昆明中防所的樊庆笙、魏曦、朱既明、黄有为、卢锦汉等经过上百次试验,终于194495日利用从旧皮鞋等上获得了帚状霉菌,通过液面培养法(液体培养基),研制出了中国第一批5万单位/瓶的青霉素。[4]

图片说明:中防处庆祝同盟国胜利大会全体职员合影

(此照摄于194592日昆明中防处大楼前,正值中国首批青霉素诞生之际。)

19451月,中央防疫处改称中央防疫实验处。19466月,昆明的中防处奉命迁回北平天坛旧址,处长汤飞凡主持“复员”建设,组织设立了抗生素研究室并建造青霉素制造室[5],邀请童村任技师、马誉澂任副技师,刘璞、黄大馪、徐尚志为技术员,还有专员李连盛和技术生王茂林、王正华等。

童村(1906.6.261994.4.12),辽宁沈阳人。医学家,微生物学家。1926年考入燕京大学医预科,1929年修完必修课程,进入北平协和医学院深造,1934年毕业获医学博士学位,继而在协和医院、协和医学院从事医学临床和教学工作。1940年去美国约翰·霍普金斯大学进修公共卫生学,其间(1941年)他开始研究青霉素,并发表有论文;1942年获公共卫生学博士学位,后留校任教。1945年秋回国,翌年加盟(北平)中防处,任简任技正(技师),参与青霉素的研制工作。

图片说明:童村(左1)、汤飞凡(右1)等在天坛中防处实验楼门口留影

马誉澂(1903.4.11966.7.30),广东顺德人。抗生素研究、制备的开拓者,抗生素制造理论、生产技术和专业教育的奠基者。1927年毕业于燕京大学化学系,后在北平协和医院工作,担任临床化验室主任。19466加盟(北平)中防处,任副技师,与童村等一起研制青霉素。

1947年元旦,中防处青霉素制造室落成。这个制造室安装了美国医药助华会捐赠的发酵、提炼以及冷冻、真空干燥等设备,较为完备,做实验和研究都很方便。这是中国当时仅有的抗生素生产设备,规模相当于一个示范厂或中试车间。

设备安装后,童村、马誉澂等立即进行调试,很快投入了生产,但青霉素的发酵效价只有100单位/毫升。[6]另外,发酵用的培养基是一种专用的玉蜀黍浸出液(制备淀粉和葡萄糖的副产品),我国没有生产,只能依靠美国进口,“仅运费一项就十分可观,加之外汇申请困难,运输时间旷日持久,非常耽误事”。为此,汤飞凡、童村、马誉澂等积极寻找替代品,先后试验过豆类等富含蛋白质的农作物浸剂,但效果不理想,“遍查文献,也未发现与进口玉蜀黍媲美者”。

图片说明:马誉澂(左)和童村正在做青霉素提炼工艺的试验(约1947年秋冬)

此时,童村建议使用棉仔饼进行试验,结果发现效果不错。他们又对生产设备和工艺作了改进和调整,如改装培养罐,加快搅拌器的速度等。19481月,用棉仔饼替代美国进口玉蜀黍酶化物的试验获得成功,发酵效价增至400单位/毫升。继之,他们在培养基中加入甲苯醋酸(苯乙酸),产量进一步提高,效价最终达到750单位/毫升,可周产10万单位/瓶的青霉素500-1000瓶不等。

其后,青霉素制造室扩大了干燥箱,启用了自动分装器,加装了较大的冷藏室。署名中防所童村、马誉澂、汤飞凡的“棉籽饼酶化物与青霉素之制造”研究论文,后发表在19505月出版的《中华新医学报》(第1卷第1p10-11)上。据统计,1948年中防处共生产20万单位/瓶的青霉素11338瓶,售出10143瓶,不仅补贴了研制经费,更是惠及了病患。

图片说明:汤飞凡向国民政府卫生部长刘瑞恒介绍国产青霉素产品(天坛中央防疫处

三、马誉澂发明了青霉素的结晶方法

19484月,童村调往上海,出任政府善后事业保管委员会青霉素实验组简任技正,[7]中防处的青霉素研制工作由马誉澂主持。[8]8月,马誉澂受国民政府卫生部派遣,前往加拿大多伦多大学卫生学院进修抗生素制造。1949年春,他通过该院院长的引荐,去了康诺医学研究所附属青霉素厂实习,为期4个月。1949年夏,他又去美国作了3个月的青霉素生产考察。

当时,青霉素水提液经冷冻干燥后制得的成品为黄色无定形粉末,中防处生产的就是这种产品,它不耐热,需冷藏保存。由于产量少,成品一下线就被用于临床,故不存在久放问题。但要实现工业化生产,却必须考虑制成结晶。国际上,1943WintersteinerAbraham就曾分别制得苄青霉素(G)和戊烯青霉素(F)晶体,并于1945年确认了GF等各型青霉素的存在,为结晶方法奠定了基础。其后,他们继续改进并应用到工业生产中,但结晶方法“秘而不宣”。

马誉澂在参观中发现了他们是将冻干的青霉素粉剂粗制品再加工成结晶的,他对具体流程提出了质疑,认为结晶步骤反复周折,产品损失较大,加工费用较多,从工业生产的角度考量,可以试验从青霉素原始提取液中直接制取结晶,并建议试用醋酸盐作结晶剂。为此,厂方想挽留马誉澂参与此项研究,但为了祖国的抗生素事业,马誉澂婉拒了聘请,动身回国。

19498月,马誉澂回到中央生物制品研究所(即原中央防疫实验处,刚改名)继续主持青霉素的研制工作。

新中国成立后,以美国为首的西方国家对中国实行全面封锁,而与中国往来的苏联和东欧诸国,其抗生素产业也谈不上先进。面对医疗上的迫切需求(本质上涉及军事、经济和民生),各类抗生素的研制和生产迫在眉睫。因此,中央生物制品研究所的抗生素研制工作得到了国家的重点扶持,其工作环境和条件得到了逐步改善。

此时,马誉澂等对青霉素的结晶进行了重点研究,认为青霉素结晶必须具备4项技术条件:一是溶液里的青霉素浓度一定要高;二是G型青霉素的成分一定要很大;三是结晶反应剂一定要采用对青霉素破坏作用最小的盐类;四是结晶反应一定要在无水或者充分脱水的状态下进行。另外,使用的工业方法一定还要能在提炼浓缩液中直接结晶,使用安全而价廉的溶媒,有最大可能的收得率等。根据这些要求,19491217日,马誉澂设计的用醋酸钾的乙醇饱和溶液为结晶剂,直接从提炼液中使青霉素钾盐结晶的方法,在刘璞的配合下,实验获得成功。效果得到验证后,有关消息迅即于1950110日在《野战卫生》报(第49期第6页)上作了披露1950年初,马誉澂等在研究所工厂内进行了中试放大,生产出了中国第一批结晶青霉素钾针剂,一举冲破了美国等的技术封锁。首批青霉素钾盐晶体在19508月的全国医药卫生科技展览会上展出,受到中央人民政府卫生部的嘉奖,时任部长李德全亲至研究所为他们授奖。署名马誉澂的“用醋酸钾作为制备青霉素钾盐的结晶反应剂”8页长文后于19566月在《药学学报》(第3卷第1期)上公开发表。

图片说明:马誉澂等研制的青霉素钾盐晶体照片(蒋汉澄摄于19491220日)

四、国营上海第三制药厂的创建

为尽快将青霉素的研制成果推广到规模化大生产,继童村之后,马誉澂也于19528月奉调华东工业部上海医药器械制造公司药品三厂任研究室副主任,与先前来此工作的童村会合,参与创办我国第一家抗生素专业生产厂——国营上海第三制药厂。[9]童村带领我国第一代抗生素探索队伍,自力更生,艰苦创业,克服了厂房、能源、设备、原材料、技术资料、经验等方面的重重困难,应用棉籽饼粉代替玉米浆,解决了青霉素发酵的原料问题,为我国青霉素能够实现工业化生产做出了贡献。”“他还和同事一起,研究提高青霉素发酵的产量,并解决了青霉素的分离、提纯、结晶等一系列问题,于1951313日,试制成功青霉素钾盐结晶。1952826日,获得华东军政委员会工业部的嘉奖。195351日,青霉素在药品三厂正式投产,揭开了中国自行批量生产抗生素药物的历史。195386日《解放日报》第二版的刊文——“上海一座青霉素制造厂建设成功”中称:“这个工厂的副厂长童村从上海解放时起,就在人民政府的关怀下领导着一部分技术人员在实验室里作了很长时间的试验,解决了青霉素制造中从发酵到结晶一系列技术问题。之后他们开始用机器试制青霉素。在试制过程中,又克服了设备上和原料上的许多困难,终于使青霉素的制造走上了大规模的机械化的生产。”

五、张为申的贡献

张为申(1909619668月),江苏苏州人。抗生素和生物化学专家。1931年毕业于清华大学化学系,19464月去美国威斯康辛大学研究院生化系进修,获博士学位,并留任研究员。19514月回国,任西北农学院农化系教授;19524月借调(北京)中央生物制品研究所抗生素研究室,从事青霉素等研究工作。[10]

图片说明:张为申、谢瑞瑾夫妇合影

在童村、马誉澂等用Q176号橄榄型青霉菌研制青霉素的基础上,张为申、黄大馪等改用W-49-133号菌种,进行发酵培养和提取分离青霉素。他们用的培养基主料依旧是棉籽饼,提取剂也是醋酸戊脂(乙酸戊脂),结晶剂也是醋酸钾。但张为申等在工艺上作了改进:如原来棉籽饼要用胃蛋白酶水解的,现在省去了,直接用其水浸出液。另外,他们选用的菌种为无色菌种,[11]使结晶回收率可达90%且无色,效价为1600单位/毫克。由此,张为申被评为1953年北京市劳动模范。

后来,张为申先后供职于中央卫生实验院(位于中防处马路对面的先农坛),任抗生素系副系主任;195810月,中国医学科学院成立抗菌素研究所,张为申任所长。在他的领导下,该所取得了一系列重要成果。19668月,“文革”运动刚爆发几天,张为申夫妇承受不了侮辱与折磨,双双在家自尽。

顺便一提,中央卫生实验处的变迁情况,类似于中央防疫实验处,如:194681日,组建中央卫生实验院北平分院;1950年更名中央卫生研究院;1956年,该院与北京协和医学院、卫生部所属的流行病、皮肤性病、血液学、放射医学、儿科等研究所以及东北防疫总站等合并,组建中国医学科学院;1986年改名中国预防医学科学院,2002年改名中国疾病预防控制中心。

五、结语

汤飞凡等找到青霉菌并研制出青霉素,几乎与世界同步;中国成功实现青霉素工业化生产,具有里程碑意义。

汤飞凡在1947年世界微生物学会第四次大会上当选为常委。解放后,他一直任(卫生部)北京生物制品研究所所长,兼中国科学院菌种保藏委员会主任、中国微生物学会理事长、全国生物制品委员会主任委员。1957年被评为中国科学院生物学部委员(现称院士)。1958930日晨,因“拔白旗”运动遭逼迫而自尽。

195312月,马誉澂被调回北京,任北京抗生素厂筹备处工程师,后又参与了沈阳、西安、广东等多家抗生素厂的筹建。1955年华东化工学院(现华东理工大学)创建国内首个抗生素制造工学专业,马誉澂遂奉命调入该校任教;1956年他成为新中国第一位抗生素副博士研究生导师。他的《抗生素》专著2次修订、6次印刷,是一部很具权威性和有影响力的专业教材和技术参考书。1966730日,马誉澂因病不幸在华东医院过世。

【参考文献】

1.马誉澂.1954.抗生素论文集.上海:上海医学出版社(华理实物档案小279.

2.牛亚华.2001.20世纪40年代我国的青霉素研制工作.中华医史杂志,31(3):184-188.

3.张为申等.1953.无色青霉菌株W-49-133产生青霉素的研究Ⅰ、Ⅱ.微生物学报.1(1):57-73.

陆宪良,20170623



[1]汤飞凡、童村和马誉澂。

[2]一种原核细胞性微生物。

[3]《科学世界》之青霉素与其他抗生素专号,19491812):3-5

[4]1955年抗生素学术会议会刊》会务部分p15。华理实物档案小334

[5]作为同盟国,此时中美是友好合作的。美国医药援华会执行主席Stevens女士到中防所,将援建青霉素工厂的计划书递交给了汤飞凡。

[6]这套设备从订购到运抵北平已历时三载,而此期间,美国的青霉素生产工艺和设备已屡经改造,发酵效价已从100单位/毫升增加至1000单位/毫升以上。

[7]该实验组解放后一度称“华东人民制药公司青霉素实验所”,童村任所长。

[8]接替童村的抗生素研究室主任职务。

[9]正式命名国营上海第三制药厂约在195310月间,它位处延安西路1046号。童村任副厂长兼总工程师,马誉澂任工程师。

[10] 19528月马誉澂调往上海后,张为申接任抗生素研究室主任。

[11]施晓平、蔡年生两文中称,该菌种系张为申19514月从美国带回来。实际上,马誉澂19498月也从美国带回过青霉菌。

  

  

  

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